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前三期我们分别讨论了流感疫苗的立项早研、研发攻坚和临床前评价：从“为什么值得做”，到“候选苗如何锁定”，再到“进入人体前的非临床证据链如何搭建”。当候选苗通过临床前评价，项目终于走到临床研究阶段。

但流感疫苗的临床开发并不是简单地“做一项 I 期、再做一项 II/III 期”。它面对的是一个每年都在发生抗原漂移、每年都需要更新推荐株、不同人群免疫背景差异明显的病原系统。WHO 估计全球每年约有 10 亿例季节性流感病例，其中 300 万至 500 万例为重症，并造成约 29 万至 65 万例呼吸系统相关死亡[1]。因此，流感疫苗临床研究的价值，不只是证明某个批次产品“有抗体”，而是要让免疫学数据、目标人群、安全性和注册路径形成一套能被监管和市场共同理解的临床证据链。

这也是很多流感疫苗项目最容易低估的地方：临床研究真正难的不是把方案写出来，而是在不断变化的流行季和疫苗株背景下，让数据仍然可以比较、可以桥接、可以支持产品价值。

01

流感疫苗临床开发的特殊性：

它不是“一次性产品开发”

普通预防性疫苗的临床开发，往往围绕相对稳定的抗原、明确的目标人群和固定的免疫程序展开。流感疫苗不同。WHO 每年会基于全球流感监测和专家评估更新季节性流感疫苗推荐组成；2026–2027 北半球推荐中，三价疫苗覆盖 A(H1N1)pdm09、A(H3N2) 和 B/Victoria 三类成分，并且鸡胚疫苗与细胞培养/重组蛋白/核酸疫苗在部分 H3N2 和 B/Victoria 推荐株上存在差异[2]。

这意味着，流感疫苗临床开发从一开始就要考虑三个动态变量：年度推荐株可能变化，不同平台生产出来的抗原可能具有不同的构象和免疫表现，临床研究结果还要能够支撑后续年度换株、批间一致性和免疫桥接。

因此，流感疫苗临床研究不是一次性验证，而是一套持续更新的产品开发体系。

02

I 期临床：

先回答安全性、耐受性和基础免疫原性

I 期临床的核心任务，是在目标人群或健康成人中初步确认安全性、耐受性和免疫原性趋势。对于传统季节性灭活流感疫苗，I 期通常关注局部/全身反应、实验室安全性指标和基础 HI 抗体反应。对于创新平台、佐剂增强型疫苗、mRNA/核酸疫苗、广谱疫苗或大流行预备疫苗，I 期还需要承担机制探索和剂量判断的任务。

从后续临床桥接和注册评价角度看，FDA 关于季节性灭活流感疫苗的指导文件将 HI 抗体反应、GMT 和血清阳转率作为重要免疫学评价内容；该文件适用于非佐剂和佐剂化 HA 基础季节性疫苗，包括裂解、亚单位、全病毒灭活、鸡胚或细胞培养来源产品，以及重组 HA 蛋白和表达 HA 的 DNA 疫苗[3]。

临床早期不是“先做了再说”，而是要把关键问题前置：

在 I 期方案设计阶段，昌柏科技可协助研发团队梳理免疫学终点、样本采集时间点、中心实验室检测方法、质控体系和报告模板，使早期临床数据不仅能回答安全性问题，也能为 II 期剂量和佐剂决策提供可复用依据。

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II 期临床：

真正决定产品走向的剂量、佐剂和程序选择

II 期临床往往是流感疫苗开发中最重要的决策阶段。它不是单纯把 I 期样本量放大，而是要系统回答：剂量怎么选？佐剂是否必要？免疫程序是否合理？目标人群是否需要分层？免疫学指标能否支撑后续 III 期和注册沟通？

这一阶段如果设计不足，后果会在 III 期集中暴露。比如，剂量探索不充分会导致 III 期剂量缺乏依据；佐剂组只看抗体升高而忽视反应原性，会使安全性解释变得被动；目标人群分层不足，会压缩后续标签空间。

对于老年增强型疫苗，II 期尤其关键。老年人群存在免疫衰老，标准剂量疫苗的免疫反应可能不足，如果产品定位是“更适合老年人”，就需要在 II 期清楚证明增强策略带来的增益是否大于反应原性代价。对于广谱或下一代流感疫苗，则要在 II 期把交叉反应、免疫持久性和机制性读数尽可能做扎实，否则 III 期很难讲清差异化。

04

III 期临床：

免疫原性、保护效果和安全性如何平衡

III 期研究是流感疫苗临床开发中最接近产品价值验证的阶段。不同产品类型对应不同策略：常规季节性疫苗可能更强调免疫原性、批间一致性和安全性；创新平台、佐剂增强型或差异化产品，则需要更清楚地证明其相对现有产品的价值。

EMA 流感疫苗非临床/临床模块覆盖季节性、大流行和动物源性流感疫苗初始上市许可所需的非临床和临床数据，内容包括免疫反应表征、免疫原性问题、何种情况下需要上市前保护效力研究或上市后疫苗有效性研究、安全性数据、风险管理计划和说明书相关内容[4]。这提示企业：III 期研究不能只为“通过终点”服务，还要为标签、风险管理和上市后策略服务。

如果 III 期研究的目标是评价保护效力或保护效果，样本设计就不能停留在血清免疫原性。通常需要在流感季随访过程中设置病例监测机制：受试者一旦出现预设的流感样症状或急性呼吸道症状，就触发鼻咽拭子、鼻拭子或咽拭子等呼吸道样本采集，并通过 RT-PCR、病毒培养或其他预设方法进行实验室确诊和病毒型别/亚型分析。这样才能把临床终点从“自报症状”进一步转化为“实验室确诊流感”，避免普通感冒、RSV、新冠或其他呼吸道感染稀释疫苗保护效力判断[9]。

相反，如果 III 期研究主要是免疫原性非劣效、批间一致性或免疫桥接，通常以血清样本为核心，检测 HAI、GMT、血清阳转率、中和抗体或 NAI 等免疫学指标，并不一定需要对所有受试者常规采集感染样本。关键是在方案阶段提前定义：是否设置保护效力终点，疑似病例如何判定，何时触发呼吸道采样，中心实验室如何检测，病毒分型结果如何进入主要或次要终点分析。

III 期保护效力研究中，昌柏科技能提供什么支持？

昌柏科技作为专业的传染病CRO，拥有丰富的临床样本分离经验，可作为 CRO/中心实验室支持团队，可协助把“症状病例识别—呼吸道样本流转—实验室确证—病毒分型/分离培养—数据回传”串成可追溯的证据链。

05

免疫桥接：

流感疫苗临床开发绕不开的核心逻辑

免疫桥接不是“少做临床”的简单捷径，而是用可接受的免疫学指标，把不同人群、不同批次、不同平台或不同年度推荐株之间的数据联系起来。对流感疫苗而言，免疫桥接贯穿多个场景：成人到儿童、年轻成人到老年人、临床前到临床、旧株到新株、研究批到商业批、原平台到新平台。

CDE 于 2024 年发布《疫苗免疫原性桥接临床试验技术指导原则（试行）》，用于规范和指导疫苗免疫原性桥接临床试验；该通告明确指出，该原则自发布之日起施行[5]。2026 年 CDE 又发布《流感病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》，用于指导我国流感病毒疫苗的科学研发和评价[6]。这些文件提示企业，免疫桥接正在成为疫苗临床开发中越来越重要的监管语言。

免疫桥接做得好，项目可以更平稳地应对年度换株、工艺放大、适应人群扩展和注册沟通；免疫桥接做得差，临床数据就容易变成“一堆孤立结果”，每次变更都需要重新解释。

06

临床样本检测：

决定数据质量的隐形战场

流感疫苗临床研究的样本管理至少有两条线：一条是免疫原性评价所需的血清样本，用于 HAI、中和抗体、NAI、ELISA、细胞免疫等检测；另一条是在保护效力或保护效果研究中，由疑似流感病例触发采集的呼吸道感染样本，用于实验室确诊和病毒分型。如果这两类样本没有在方案阶段前置规划，后续最容易出现样本不可追溯、批次间不可比、结果口径不一致，以及保护效力终点难以解释的问题。

对于下一代流感疫苗，这个问题更突出。EMA 2023 年关于修订流感疫苗非临床/临床模块的概念文件提到，mRNA 疫苗、NA 在免疫保护中的潜在角色、人用挑战研究、儿科开发以及血清学主要读数等问题都需要在指南更新中进一步讨论[7]。这说明，临床样本检测和免疫学终点正在从“配套检测”变成“核心证据”。

临床样本检测不是“收样后再测”，而是从方案设计阶段就要规划：

昌柏科技可协助建立流感疫苗临床样本检测体系，包括 HAI、微量中和、NAI、ELISA、细胞免疫检测，配套样本管理、质控品设置、批间一致性控制、数据模板和统计输出，帮助临床数据更好服务免疫桥接与注册沟通。

07

五个高频风险：

很多临床问题，

其实是早期临床策略没有想清楚

风险一：只按传统 HAI 设计终点，

无法支撑下一代疫苗差异化

HAI 是基础指标，但对于重组蛋白、mRNA/核酸、佐剂增强或广谱疫苗，仅靠 HAI 很难解释抗体质量、交叉保护和机制优势。

风险二：II 期剂量探索不足，

III 期剂量选择缺乏依据

剂量、佐剂和免疫程序如果没有在 II 期形成清晰矩阵，III 期很容易出现“剂量选了，但理由不够”的问题。

风险三：目标人群没有前置分层，

标签空间被动

流感疫苗的核心人群往往包括老年、儿童、慢病或免疫低下人群。如果临床开发只按普通成人推进，后续很难自然扩展到高价值标签。

风险四：临床检测方法与临床前方法脱节，

免疫桥接困难

临床前、I 期、II 期和 III 期如果使用不同方法、不同抗原批次和不同分析模板，后续很难证明数据之间的连续性。

风险五：保护效力研究只看症状，

不做实验室确诊感染样本

若 III 期声称评价“预防流感”的保护效力，就需要把疑似病例的呼吸道样本检测纳入终点体系；否则容易把非流感病原导致的呼吸道症状混入病例，削弱研究结果的解释力。

08

从临床方案到免疫数据：

CRO 在临床研究中的支持价值

流感疫苗临床研究不是单纯把受试者入组完成，而是一项围绕方案、样本、检测、数据和注册叙事展开的系统工程。对申办方来说，CRO 的价值不只是执行某个检测项目，而是帮助项目把临床数据转化为可判断、可解释、可沟通的证据。

从临床数据到注册证据：昌柏科技能提供什么支持？

昌柏科技作为专注于疫苗与传染病领域的技术服务团队，可围绕流感疫苗、广谱流感疫苗和大流行预备疫苗临床开发，提供临床免疫学终点设计、样本检测方案规划、HAI/中和/NAI/ELISA/细胞免疫检测、保护效力研究中的呼吸道样本检测与病毒分型支持、数据质量控制、免疫桥接分析支持及注册沟通资料整理。我们希望帮助项目从“临床数据可读”，走向“临床证据可用”。

结语：

流感疫苗临床研究，拼的是证据连续性

流感疫苗临床开发真正难的地方，不在于某一次研究能否测出抗体，而在于这些抗体数据是否能连续地支撑产品定位、目标人群、剂量程序、年度换株、批间一致性和注册沟通。

一个成熟的临床开发策略，应该让团队在每个阶段都能回答几个问题：为什么选择这个人群？为什么选择这些免疫学终点？为什么这个剂量和程序合理？为什么这些数据能够桥接后续年度换株或工艺变更？为什么安全性边界可接受？

当这些问题在 I 期、II 期和 III 期之间形成连续逻辑，流感疫苗项目才不会在临床后期被动补证据。临床研究的真正价值，是把候选疫苗从“有免疫信号”推进到“有产品证据”。

参考文献

[1] WHO. Influenza (seasonal) Fact Sheet. 28 February 2025.

[2] WHO. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2026–2027 northern hemisphere influenza season. 27 February 2026.

[3] FDA. Guidance for Industry: Clinical Data Needed to Support the Licensure of Seasonal Inactivated Influenza Vaccines. May 2007.

[4] EMA. Influenza vaccines - non-clinical and clinical module - Scientific guideline. EMA/CHMP/VWP/457259/2014.

[5] 国家药监局药审中心.《疫苗免疫原性桥接临床试验技术指导原则（试行）》发布通告（2024年第41号）.

[6] 国家药监局药审中心.《流感病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》发布通告（2026年第24号）.

[7] EMA. Concept paper on the revision of the Non-clinical and Clinical Module of the influenza vaccines guideline. EMA/CHMP/453561/2023.

[8] FDA. Influenza Vaccine Composition for the 2026–2027 U.S. Influenza Season.

[9] CDC. Factors That Influence Vaccine Effectiveness / Seasonal Flu Vaccine Effectiveness Studies.

关于昌柏科技

安吉昌柏科技有限公司，聚焦于菌毒应用，尤其是传染病领域，形成了传染病药物与疫苗筛选评价、兽用药物疫苗开发评价、菌毒种放行检测等多个业务模块。目前可提供100余种传染病药物与疫苗相关评价管线，覆盖90%的主流研发管线。现有菌毒种资源广泛，覆盖病毒、细菌、真菌、支原体，且主要为国内三年内流行菌毒株。所有临床菌毒株来源清晰、合规、可溯源。可使用A/BSL-3级生物安全实验室，备案14种高致病性病原。A/BSL-2实验室1000平米以上，备案47种病原，负压笼位3000余笼。昌柏科技凭借优质的服务，**的专家团队储备，为国内外多家传染病药物及疫苗公司长期提供药效学评价与临床生物样本分析服务。