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引言：一份新指导原则，重新定义了临床试验设计的"标准答案"

在本系列前三期中，我们依次拆解了轮状病毒疫苗的立项逻辑与技术路线选择、研发攻坚阶段的效力分层与安全性风险、临床前评价阶段的动物模型与全谱系检测方案设计。当候选疫苗顺利完成临床前评价并获得IND批件后，真正决定研发成败的下半程正式开启——如何设计一套既符合监管期望、又能真实反映疫苗临床价值的临床试验方案。

就在不久前，国家药品监督管理局药品审评中心公开发布了轮状病毒疫苗临床试验技术指导原则的征求意见稿，这是国内**针对这一品类疫苗系统性给出临床试验设计的技术要求，从疫苗型别论证、免疫程序设置，到确证性保护效力试验的终点定义、研究假设、病例监测与保护效力计算方法，均给出了相对明确的框架性指引。这份文件的出台，意味着轮状病毒疫苗临床试验设计正在从"参照境外已上市产品经验"逐步走向"本土化标准体系"的新阶段，也为本期内容提供了最新、最**的讨论基础。

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早期探索性临床试验：

安全性与免疫原性的双主线

1.1 排毒研究：从临床前延续到人体的必答题

本系列第二期《研发攻坚篇》曾详细讨论排毒研究对于评估毒力回复风险的重要性，最新指导原则进一步明确了这一要求的具体执行标准。对于减毒活疫苗，早期探索性临床试验应重点关注疫苗株排毒情况，充分评估疫苗株排出对试验参与者及其密切接触者的风险，排毒研究采样设计应覆盖预计的整个排毒周期，并设置尽可能高的采样频率，重点关注排出疫苗株的感染性、排毒时长、水平传播、毒力回复、基因重配风险及免疫缺陷人群相关风险。

这意味着，候选疫苗团队不能简单沿用临床前动物模型的排毒采样方案直接套用到人体试验中，而需要重新设计覆盖整个排毒周期的高频次采样方案，并且这一研究结果可能进一步触发确证性临床试验及上市后研究阶段的追加评估要求，形成贯穿全生命周期的排毒风险管理链条。

1.2 肠套叠：从试验设计之初就要建立的识别机制

本系列第二期同样重点讨论了肠套叠这一历史性安全信号的监测方案设计，最新指导原则将这一要求前置到了早期探索性临床试验阶段——要求在临床试验开展前即建立肠套叠监测和识别机制，包括明确肠套叠病例定义、建立病例快速识别与转诊流程、制定影像学或临床诊断标准、对疑似病例进行完整随访、明确安全性报告流程等。

对于候选疫苗研发团队而言，这意味着肠套叠监测方案不应等到确证性临床试验阶段才着手设计，而应在I期临床试验启动前就完成方案制定，并需要结合疫苗拟定的接种时间与肠套叠发生高峰时间是否存在重叠，评估是否需要在临床试验中加强安全性监测强度。

1.3 免疫原性评价：没有替代终点，只有探索性指标

指导原则明确指出，轮状病毒疫苗尚无可靠的免疫原性替代指标，这与本系列第二期讨论的孟加拉国队列研究结论一脉相承——早期探索性临床试验中的免疫原性研究，其目的定位为"通过测量适应性免疫应答水平，为确定适宜的目标剂量和免疫程序提供依据，并为确证性临床试验设计提供基础"，而非直接作为保护效力的证明。

口服减毒活疫苗临床试验中，通常采用血清抗轮状病毒IgA抗体作为免疫原性评价指标，评价终点包括抗体阳转率、阳性率、几何平均浓度等，并可进一步开展针对不同型别轮状病毒的中和抗体检测，探索型别特异性及交叉免疫应答。指导原则同时鼓励探索粪便IgA、粘膜相关免疫指标等更贴近轮状病毒黏膜免疫机制的评价方式，对于非复制型疫苗或采用新型技术路线的候选疫苗，还应结合疫苗特点考虑开展细胞免疫检测与评价。

•免疫基线水平评估：低月龄婴幼儿中存在的母传抗体可能影响免疫应答，需重点关注受试者免疫基线水平及自然感染、既往暴露史等潜在影响

•检测时间点设计：应能够体现免疫峰值反应及免疫持久性，多剂次疫苗还需考虑各剂次免后的免疫应答情况

•保护效力预试验：鼓励在创新型疫苗研发早期开展保护效力预试验，初步评估疫苗保护效力，为确证性临床试验设计提供依据

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确证性临床试验：

终点定义、研究假设与病例监测

2.1 为什么必须多中心、覆盖不同地域

本系列第二期曾详细拆解过效力分层现象——同一款疫苗在高收入低死亡率地区与高死亡率地区的保护效力可能存在数十个百分点的差距。最新指导原则将这一规律直接写入了确证性临床试验的设计要求：轮状病毒疫苗的临床保护效力和免疫应答可能受到病毒流行、卫生条件、人群营养状况、母传抗体水平、肠道感染背景、共感染情况等多种因素影响从而产生地区间差异，因此保护效力试验应为多中心设计，各中心需能覆盖境内不同地区的病毒流行背景和社会经济特征，具有一定的地域代表性。

这一要求意味着，候选疫苗团队在设计确证性临床试验时，需要提前完成国内不同区域轮状病毒流行病学背景的系统性调研，避免因中心选择过于集中于单一经济发达地区，导致试验结果的地域代表性不足而在注册审评阶段被要求补充数据。

2.2 研究终点：主要终点与关键次要终点的层次设计

指导原则建议将预防所有型别所致任何严重程度RVGE作为保护效力评价的主要终点，将预防所有型别所致重度RVGE作为关键次要终点；同时，考虑到不同疫苗在型别组成和价次上的差异，建议将预防疫苗所含型别所致任何严重程度RVGE及预防疫苗所含型别所致重度RVGE亦列为次要终点。这一多层次终点设计，恰好呼应了本系列第三期讨论的"多维度检测方案不可或缺"这一临床前评价逻辑——从临床前的腹泻评分、病毒载量、排毒动力学多终点体系，延续到临床阶段的主要/关键次要/次要终点分层设计，体现了整个研发链条中"证据完整性优先于单一指标"的一致思路。

此外，指导原则鼓励探索更为丰富的终点指标，包括预防所有病因所致任何严重程度胃肠炎、预防所有病因所致重度胃肠炎、降低胃肠炎相关就诊/住院率、预防**及/或多次发病，以及保护效力持续至5岁或更长年龄的持久性等，这为候选疫苗争取更全面的临床获益证据、支撑差异化的卫生经济学论证提供了空间。

2.3 研究假设：**效力与相对效力的路径选择

在研究假设设定方面，指导原则给出了明确的量化标准：若采用**保护效力评价，建议疫苗预防任何严重程度RVGE的保护效力点估计值的95%置信区间下限不应低于35%。同时，鼓励根据目标人群的疾病流行病学特征，预先设定预防重症RVGE的保护效力研究假设，以充分体现疫苗在预防重症感染方面的临床获益。

对于采用已上市疫苗作为阳性对照的优效性或非劣效性设计，指导原则要求应合理确定可接受的研究假设，并重点关注新技术路线、疫苗组份变更或新增价次所带来的额外临床获益。这意味着，候选疫苗若采用创新抗原形式或新佐剂技术路线，需要以已上市疫苗为阳性对照开展相对保护效力试验以体现临床获益；若属于改变抗原谱、给药途径、免疫剂量程序或开发新多联/多价疫苗的情形，则需要根据产品特点具体分析并与监管机构充分沟通。

2.4 病例监测与保护效力计算的技术细节

病例监测周期设计上，指导原则建议一般从首剂接种开始持续至第二个流行季结束或随访至试验参与者满2周岁，并鼓励探索更长时间的保护效力持久性数据；试验疫苗申请上市时，应至少获得监测期内的有效性数据，同时主要终点事件数达到预先设定标准。

在病例确诊环节，指导原则要求样本采集时限应根据轮状病毒排毒规律合理设定，且至少应完成间隔≥24小时的两次样本采集；RVGE确诊可采用酶联免疫吸附试验等抗原检测方法或核酸检测方法，确诊阳性样本应进一步完成G、P型别鉴定，对于减毒活疫苗临床试验，还需建立鉴别野毒株与疫苗株的方法；同时应设立独立终点判定委员会（EAC），采用国际公认的临床评分系统（如Vesikari评分）对病例严重程度进行分级。这一系列技术细节的严谨性，直接决定了保护效力数据能否经得起监管审评的推敲。

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联合接种、安全性评价与上市后研究

3.1 联合接种：绕不开的免疫规划协调问题

指导原则明确指出，如轮状病毒疫苗拟定的接种年龄与国家免疫规划疫苗存在重叠，应考虑不同疫苗免疫程序之间的协调性，以及同时接种轮状病毒疫苗对免疫规划疫苗的可能影响，建议适时开展与计划免疫疫苗的联合接种研究，评估轮状病毒疫苗是否干扰计划免疫疫苗的免疫原性，可考虑开展专门的联合接种试验或在关键保护效力临床试验中设置联合接种队列。这一要求对于国内候选疫苗的临床方案设计具有直接指导意义，尤其是考虑到轮状病毒疫苗的目标接种月龄与多种国家免疫规划疫苗存在时间窗口重叠。

3.2 确证性阶段的安全性评价：从个体到密切接触者

确证性临床试验应充分利用大样本量和长试验周期条件，在前期探索性临床试验的基础上进一步开展安全性研究，包括对肠套叠的持续监测和评估。对口服减毒活疫苗，还应继续评估传播风险和对试验参与者密切接触者的可能影响。由于轮状病毒疫苗接种者为低龄婴儿，免疫缺陷往往难以在接种前识别和确诊并预先排除，因此指导原则要求临床试验期间应对试验参与者是否出现反复或严重感染、慢性腹泻、发育停滞等免疫缺陷相关迹象开展主动监测，持续评估相关风险。

3.3 上市后研究：风险管理并未随获批而结束苗的风险管控启示

指导原则第四章专门就上市后研究提出要求，明确应评估在上市后开展肠套叠监测研究的方式并在上市前提交研究计划，可依据风险程度考虑开展主动监测研究，如大规模队列研究、病例对照研究等。对于减毒活疫苗，还建议关注免疫缺陷相关风险、疫苗株长期排毒、水平传播、基因重配风险等。此外，上市后应密切关注毒株流行情况，如优势流行株发生变化或出现新型流行株，应考虑适时开展疫苗对届时流行株的保护性评价。

这一要求与本系列第二期讨论的肠套叠主动监测方案、以及**期讨论的血清型覆盖持续监测机制形成了完整闭环——候选疫苗从立项之初的血清型覆盖设计，到攻坚阶段的安全性风险管控，再到确证性临床试验的病例监测，最终延伸至上市后的长期主动监测，构成了一条贯穿全生命周期、不可分割的风险管理链条。任何一个环节的方案设计缺失，都可能在后续阶段付出更高的时间与合规成本。

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临床试验设计的高频风险点与关键决策

4.1高频风险拆解

RED 01 排毒研究采样设计不完整

若早期探索性临床试验的排毒研究采样方案未能覆盖预计的整个排毒周期，或采样频率设置不足，可能导致无法充分评估疫苗株排出的感染性、排毒时长及基因重配风险，进而在确证性临床试验或注册申报阶段被要求补充排毒研究数据，大幅拉长研发周期。

RED 02 肠套叠监测机制建立滞后

若企业未在临床试验开展前即建立肠套叠病例定义、快速识别转诊流程与安全性报告机制，一旦在试验过程中出现疑似病例，可能因缺乏标准化的诊断流程与背景发生率参照数据，导致安全性信号的分析与解读陷入被动局面。

RED 03 单中心或地域代表性不足的确证性试验设计

若确证性保护效力试验的中心选择过度集中于单一经济发达地区，未能覆盖境内不同地区的病毒流行背景与社会经济特征，可能导致保护效力结果的外推性受限，在申请全国范围适应症时面临地域代表性质疑。

RED 04 免疫原性数据被误当作保护效力证据

若研发团队将早期探索性试验的血清IgA阳转率等免疫原性指标，直接作为支撑确证性保护效力结论的依据，而未按指导原则要求以疾病为终点开展确证性保护效力试验，可能导致整体注册路径出现方向性偏差。

4.2 关键Go/No-Go决策

决策 1 **效力 vs 相对效力路径选择

需结合候选疫苗的技术路线创新程度，判断应采用安慰剂对照的**保护效力设计，还是以已上市疫苗为阳性对照的相对保护效力设计，并提前与药品审评机构进行沟通交流，明确不同路径下的研究假设与样本量要求差异。

决策 2 确证性试验中心布局规划

建议在确证性临床试验方案设计阶段，即基于本土轮状病毒流行病学调研数据，规划覆盖不同地域流行背景与社会经济特征的多中心布局，避免因地域代表性不足导致后续适应症扩展受限。

决策 3 联合接种研究的启动时点

建议根据候选疫苗拟定接种月龄与国家免疫规划疫苗程序的重叠情况，提前规划专门的联合接种试验或在确证性试验中设置联合接种队列，避免因联合接种数据缺失影响后续免疫规划推广路径。

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从方案到落地：

昌柏科技能提供什么支持？

轮状病毒疫苗临床试验设计的复杂性，不仅在于需要同时满足排毒研究、肠套叠监测、多中心地域代表性、免疫原性探索等多重技术要求，更在于这些要求需要与临床前评价阶段积累的数据形成无缝衔接。作为深耕传染病与疫苗领域的专业CRO机构，昌柏科技凭借在轮状病毒专项领域积累的项目经验，可为候选疫苗的临床试验设计提供以下支持：

•免疫原性检测平台支持：提供血清抗轮状病毒IgA抗体、中和抗体及细胞免疫（ICS、ELISPOT）等多维度检测服务，覆盖早期探索性试验的剂量与程序优化需求

•感染性生物样本合规处理：具备感染性临床样本的菌毒株分离培养、耐药检测与合规测序能力，满足确证性临床试验中野毒株与疫苗株鉴别的技术要求

依托覆盖90%以上人间及动物传染病药物与疫苗药效学评价业务的综合能力，以及在轮状病毒专项领域5个以上项目经验与1个IND申报支持经验，昌柏科技能够为候选疫苗团队提供从临床前评价到临床试验设计的连续性技术支持，避免因数据链条断裂导致的重复投入。

如您正在规划轮状病毒疫苗的临床试验方案，或希望进一步了解最新指导原则对具体研发决策的影响，欢迎与我们的科学顾问团队沟通，共同评估您的项目推进路径。

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下期预告・轮状病毒疫苗管线全周期实战

指南第五期：

上市后监测与全球化布局篇

关于昌柏科技
安吉昌柏科技有限公司，聚焦于菌毒应用，尤其是传染病领域，形成了传染病药物与疫苗筛选评价、兽用药物疫苗开发评价、菌毒种放行检测等多个业务模块。目前可提供100余种传染病药物与疫苗相关评价管线，覆盖90%的主流研发管线。现有菌毒种资源广泛，覆盖病毒、细菌、真菌、支原体，且主要为国内三年内流行菌毒株。所有临床菌毒株来源清晰、合规、可溯源。可使用A/BSL-3级生物安全实验室，备案14种高致病性病原。A/BSL-2实验室1000平米以上，备案47种病原，负压笼位3000余笼。昌柏科技凭借优质的服务，**的专家团队储备，为国内外多家传染病药物及疫苗公司长期提供药效学评价与临床生物样本分析服务。