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上一期我们拆解了MenB疫苗立项阶段的市场、流行病学与政策全景——国内MenB疫苗市场完全空白，B群已取代A、C群成为中国最主要的流行血清群，且0—5月龄婴儿发病占比十年间从39.81%攀升至73.46%。立项只是起点，真正的技术攻坚才刚刚开始。为什么体外血清杀菌活性优异的候选抗原，在覆盖中国本土流行株时却可能出现明显缺口？如何为核心目标人群——婴幼儿——设计科学可行的免疫程序与桥接试验？本期聚焦研发攻坚阶段的四大核心议题：抗原设计与靶点验证、免疫原性评价体系、婴幼儿临床试验设计、生产工艺与质量控制。

01

抗原设计与靶点验证攻坚

1.1 反向疫苗学方法论：从基因组到抗原

如前期所述，2000年具有里程碑意义的"反向疫苗学"研究通过全基因组测序，从570个具有表面蛋白特征的候选开放阅读框中筛选出350个候选抗原，最终确定fHbp、NHBA、NadA等蛋白联合外膜囊泡（OMV）构成4CMenB（即Bexsero）的抗原体系[1]。这一方法论的核心价值在于摆脱了传统疫苗依赖可培养、可分离靶点的局限，但也带来了新的挑战——蛋白抗原不像荚膜多糖那样在血清群内高度保守，其序列多态性直接决定了疫苗的实际保护覆盖范围。

1.2 抗原多样性："成也蛋白，败也蛋白"

fHbp根据序列差异分为亚家族A和亚家族B，既往研究证实，亚家族A或B抗原诱导的免疫反应具有"亚家族限制性"——即针对某一亚家族fHbp的抗体主要对同一亚家族变异株产生交叉杀菌活性，跨亚家族保护能力有限[2]。

一项针对西班牙2015—2018年侵袭性脑膜炎球菌病分离株（合计410株）的分析清晰揭示了这一问题的实际影响：基于hSBA临床数据预测，含双亚家族fHbp抗原的MenB-FHbp（Trumenba）疫苗可覆盖64.2%的病例株；而基于MATS分析，仅含单一B亚家族fHbp抗原的4CMenB（Bexsero）通过fHbp组分可覆盖的比例仅为15.9%[2]——这一显著差异的根本原因在于，该批西班牙分离株中65.9%属于fHbp A亚家族、32.4%属于B亚家族，与4CMenB仅含B亚家族fHbp抗原的组分设计并不匹配[2]。这正是4CMenB必须依靠NHBA、NadA、PorA等多抗原组合来弥补单一fHbp亚家族覆盖局限的根本原因。

1.3 覆盖率预测技术：MATS与基因分型gMATS

针对蛋白抗原覆盖率评估这一独特挑战，研发团队开发了脑膜炎球菌抗原分型系统（MATS）——一种基于ELISA的方法，通过测定分离株中fHbp、NHBA、NadA的相对效价（RP）是否超过阳性菌株阈值（PBT），结合PorA血清亚型分型，预测该菌株是否会被疫苗诱导的杀菌抗体覆盖[3]。基于2007—2008流行病学年度的7国欧洲菌株库分析，MATS预测整体覆盖率为78%（95%CI 63%—90%），各国点估计范围为73%—87%[3]。

02

免疫原性评价体系：从体外替代终点到人体保护

2.1 hSBA：双轨制保护相关性阈值

与A/C/Y/W135群结合疫苗使用兔补体血清杀菌试验（rSBA≥1:8作为保护相关阈值）不同，MenB疫苗因蛋白抗原的高度可变性，必须使用人补体血清杀菌试验（hSBA），公认保护阈值为hSBA≥1:4[8]。这一差异背后的逻辑清晰：荚膜多糖抗原在血清群内几乎不变，单一参比菌株的rSBA结果即可代表整体保护效果；而蛋白抗原序列高度多态，hSBA检测必须采用能够代表流行菌株多样性的多菌株组合[8]。WHO在其2024年疫苗立场文件中同样明确，MenB疫苗尚未纳入常规婴幼儿免疫规划推荐，但已建议在高风险人群及暴发场景下优先考虑接种，这也是国内立项团队评估目标适应症人群优先级时需要参照的国际共识[22]。

以Trumenba为例，其注册临床试验采用四株代表性MenB测试菌株（两株表达fHbp亚家族A变异体A22和A56，两株表达亚家族B变异体B24和B44），并辅以另外10株补充测试菌株，共同代表约80%的美国与欧洲流行株fHbp多样性，以此论证疫苗的广谱保护覆盖能力[9]。对于中国立项团队而言，这意味着候选抗原的免疫原性评价方案必须从立项之初即纳入针对本土代表性菌株（尤其ST4821克隆群相关变异体——该克隆群自2010年代起已演化为中国重要的高侵袭性流行谱系）的多菌株hSBA测试设计，而非简单套用境外参比菌株组合。[21]

2.2 

中国监管新动态：免疫原性可比性研究指导原则

国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）于2024年9月发布《预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则》，明确了以免疫原性作为有效性替代终点的适用条件与非劣效/等效界值设定方法——例如以GMT/GMC比值作为主要评价指标时，双侧95%置信区间下限通常应落在(0.67,1.5)区间内；同时明确批间一致性临床研究应至少覆盖连续三批商业化规模疫苗[18]。这份指导原则为MenB候选疫苗的免疫原性桥接方案设计提供了明确的量化标准，而非停留在定性描述层面。国际上，FDA预防性疫苗上市前审评的技术指导原则同样将免疫原性替代终点的科学论证作为核心审评要素[23]，这与CDE的监管思路形成呼应，也进一步印证了系统化免疫原性桥接设计在全球主要监管体系中的共性要求。

03

婴幼儿人群的特殊挑战：程序设计与反应原性管理

3.1 

免疫程序设计：2+1与3+1的保护窗口权衡

MenB疫苗的核心目标人群是婴幼儿，但免疫程序设计（起始月龄、剂次间隔、加强针时点）需要在保护效果与依从性之间找到平衡。一项针对英国早产儿的IV期随机对照试验比较了2+1与3+1两种4CMenB接种程序：两种程序均具有免疫原性，但3+1程序在12月龄时针对PorA参比菌株（NZ98/254）的抗体几何平均滴度（GMT）及血清保护比例均显著高于2+1程序，研究结论支持英国现行的2+1程序同时适用于早产儿和足月儿[10]。另一项减少剂次的2+1程序研究显示，初免2剂后97.3%（95%CI 90.5%—99.7%）的婴儿达到针对44/76-SL参比菌株的hSBA保护阈值（≥1:4），加强针后这一比例升至97.4%[11]。

结合前期披露的中国流行病学数据——0—5月龄婴儿发病占比十年间从39.81%攀升至73.46%[24]——中国MenB疫苗的免疫程序设计需要重点评估：是否应比现有产品（通常2月龄起接种）更早介入，或采用更密集的加强程序以覆盖极早期发病窗口。

3.2 

联合接种的反应原性挑战：发热管理

MenB疫苗与国家免疫规划疫苗联合接种时的反应原性管理，是婴幼儿临床试验设计中的另一核心议题。一项欧洲多中心II期临床试验数据显示，4CMenB与常规婴儿疫苗联合接种组发热（≥38.5℃）发生率约为70%，显著高于单纯接种对照疫苗组的27%；但预防性使用对乙酰氨基酚（扑热息痛）可将联合接种组发热率降至约39%，且不影响4CMenB及联合接种疫苗的免疫原性[12]。更严重的高热（直肠温度>39.5℃）发生率也从预防性用药前的3%—5%降至用药后的1.1%，降幅接近80%[12]。基于此证据，英国疫苗与免疫接种联合委员会（JCVI）已将预防性对乙酰氨基酚纳入4CMenB婴儿接种的标准建议[12]。

机制研究进一步揭示，4CMenB的发热反应主要由OMV组分中残留的内毒素（脂多糖，LPS）驱动——一项小鼠模型研究通过比较4CMenB各组分及OMV/LPS对照组，证实OMV组分是诱发发热反应的关键因素[14]。这一发现为MenB疫苗的佐剂配方优化（如减毒LPS的OMV工程菌株）提供了明确的技术改进方向。一项针对4CMenB联合接种安全性与免疫原性的系统文献综述也进一步确认，在配合适当的预防性解热管理后，联合接种方案总体安全性与免疫原性均可维持在可接受水平[13]。

3.3 

特殊人群桥接考量：

早产儿等脆弱群体

一项针对英国三级新生儿病房早产儿的回顾性研究发现，未使用预防性对乙酰氨基酚时，早产儿接种4CMenB后发热、需要部分脓毒症筛查及静脉抗生素治疗的比例显著上升；而预防性使用对乙酰氨基酚后，上述指标恢复至4CMenB引入前的基线水平[15]。这提示MenB疫苗的临床开发方案必须为早产儿等特殊人群设计专门的安全性监测与桥接试验方案，而非直接外推足月儿数据。

04

生产工艺与质量控制：CMC攻坚

4.1

 OMV类疫苗的天然批间变异性挑战

外膜囊泡（OMV）疫苗因其天然来源特性，批间一致性历来是CMC环节的核心挑战。传统去污剂提取法（DOMV）生产批次的质量控制数据显示：PorA蛋白含量为21.7%（变异系数CV 0.6%），PorB蛋白含量32.5%（CV 1.4%），内毒素（LPS）相对蛋白含量在2.4%—4.4%之间波动（CV高达26%）——远高于蛋白组分的批间变异——但仍符合欧洲药典关于内毒素含量（LAL法测定<10⁵ IU/mL）的放行标准[16]。

为改善这一状况，天然外膜囊泡（NOMV）新工艺通过去除超速离心、酚灭活等传统步骤，采用可扩展的无菌设备和凝胶过滤层析，在9个连续批次中实现了PorA含量71±7%的稳定表达，内毒性活性较DOMV降低约25倍，且产品在12个月内保持稳定[17]。这一工艺演进路径表明，OMV类MenB候选疫苗的CMC攻坚重点应放在提取纯化工艺的标准化上，而非仅依赖后期放行检测把关。

4.2 

佐剂-抗原相容性研究：2026年最新CMC指导原则

2026年1月，CDE发布关于含佐剂疫苗药学研究的指导原则，要求对佐剂与各抗原组分的相容性及相互作用进行系统性研究——涵盖疫苗成品生产过程中佐剂与抗原的配伍顺序及过程控制、佐剂添加后对疫苗效力的提升程度、含佐剂疫苗的最终制剂处方研究等；并要求在工艺验证阶段完成至少连续三批佐剂及对应含佐剂疫苗的商业化规模验证[19]。这一要求对于OMV类或蛋白+佐剂类MenB候选疫苗尤为关键——OMV本身即是天然佐剂载体，其与外源蛋白抗原的相容性数据是CDE审评的重点关注项，也是我们在上期文章中提到"佐剂安全性与批间一致性数据薄弱"这一高频发补原因的直接监管依据[20]。

4.3 批间一致性临床验证要求

除药学层面的批间一致性外，CDE同时要求企业通过临床研究验证批间一致性——采用等效性检验设计，通常要求各批次间GMT或GMC比值的95%置信区间落在(0.67,1.5)或(0.5,2)等效界值范围内，且批间一致性临床研究应至少覆盖连续三批商业化规模疫苗[18]。对于MenB候选疫苗而言，这意味着企业需要在III期临床阶段同步规划至少三批商业化规模生产批次，并设计专门的批间一致性亚组以满足注册要求。

05

研发攻坚风险清单与关键决策

5.1 

高频发补风险拆解

RED 01 抗原覆盖率验证滞后：III期前才发现覆盖缺口

若企业在临床前阶段未针对中国本土代表性菌株（尤其CC4821相关变异体）开展MATS/gMATS或多菌株hSBA覆盖率验证，而是直接沿用境外参比菌株数据，极可能在III期临床甚至上市后才发现实际保护覆盖存在结构性缺口，届时补充数据的时间与经济成本将远高于研发早期。

RED 02 免疫原性桥接方案设计缺陷

婴儿是MenB疫苗的核心适应症人群，但早期毒理学与免疫原性研究常在成人/青少年中开展。若缺乏系统的年龄组间hSBA桥接数据（尤其针对早产儿等脆弱亚组），将无法支撑婴儿适应症的注册申报，且可能面临伦理审查阶段的额外质询。

RED 03 佐剂-抗原相容性数据不足

OMV类或蛋白+佐剂类候选疫苗若未按2026年最新CDE指导原则要求，系统开展佐剂与各抗原组分的相容性及相互作用研究，并完成至少连续三批商业化规模工艺验证，极易在药学审评阶段遭遇大量发补。

RED 04 婴幼儿反应原性管理方案缺失

若临床方案未参考国际经验（如预防性对乙酰氨基酚方案）设置合理的发热监测与管理措施，联合接种试验的婴儿依从性与伦理审查通过率都可能受到影响，尤其是在与国家免疫规划疫苗联合评价的场景下。

5.2

 关键Go/No-Go决策

决策 1 覆盖率验证技术路线选择

MATS（需活菌培养）vs. gMATS（基因分型，无需培养）vs. 自建中国本土菌株数据库——建议尽早建立针对CC4821等本土优势克隆群的专属菌株库与检测方法学，并将MATS/gMATS结果视为保守下限，而非**的实际保护效力预测。

决策 2 免疫程序设计策略

基于中国极早期婴儿发病特征，评估是否需要早于2月龄介入或采用更密集的加强程序，并同步规划早产儿等特殊人群的桥接试验设计，避免直接外推足月儿数据。

决策 3 生产工艺定型与批间一致性验证时间窗规划

建议在II期临床启动前完成商业化生产工艺的初步定型，为III期同步开展至少三批次商业化规模批间一致性验证预留时间窗口，避免临床进度与工艺验证进度冲突导致注册延误。

5.3 


国内攻坚案例：

从临床前到IND获批的关键跨越

本系列**期曾提到，苏州聚微生物与先声祥瑞两家企业彼时均处于MenB候选疫苗的临床前阶段。截至2026年5月，两家企业均实现了关键跨越——从临床前研究正式迈入注册申报阶段，为本文所述的抗原设计、免疫原性桥接与CMC攻坚策略提供了真实的国内案例参照。[25]

这一进展印证了本文第四章所述的CMC攻坚逻辑：只有在提交IND前完成候选株确定、工艺定型与初步质量标准建立，才能实现从临床前到临床阶段的顺利过渡。对于仍处于抗原设计或免疫原性验证阶段的立项团队而言，这两个案例也提示——同一赛道的国内竞争节奏正在加快，抗原覆盖率验证与CMC工艺攻坚的时间窗口需要被优先规划。

从瓶颈到突破：昌柏科技能提供什么支持？

作为专注于疫苗与传染病领域的CRO公司，我们在MenB疫苗研发攻坚阶段可提供多菌株hSBA免疫原性平台搭建。

如您正在攻坚MenB或其他疫苗管线的研发关键节点，欢迎与我们的科学顾问团队沟通，共同拆解技术瓶颈。

06

下期预告·疫苗管线全周期实验指南

第三期：临床前评价篇

抗原设计与覆盖率预测模型确定后，候选疫苗还需跨过IND申报前最关键的一道关卡——临床前评价。动物模型中的免疫原性数据能否真实预测人体保护效果？hSBA的检测怎样才真实可靠？CDE对预防用疫苗临床前申报资料有哪些具体技术要求？下一篇将系统拆解MenB疫苗临床前评价阶段的动物模型选择、SBA检测与IND申报资料准备要点。

参考文献

[1] Pizza M, et al. Identification of vaccine candidates against serogroup B meningococcus by whole-genome sequencing. Science. 2000;287(5459):1816-1820.

[2] Factor H binding protein (FHbp): An evaluation of genotypic diversity and vaccine coverage. Hum Vaccin Immunother. 2024.

[3] Predicted strain coverage of a meningococcal multicomponent vaccine (4CMenB) in Europe: a qualitative and quantitative assessment. 2013. 

[4] Genetic Meningococcal Antigen Typing System (gMATS): A genotyping tool that predicts 4CMenB strain coverage worldwide. 

[5] High predicted strain coverage by the multicomponent meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) in Poland. 2016. 

[6] Potential Coverage of the 4CMenB Vaccine against Invasive Serogroup B Neisseria meningitidis Isolated in the Republic of Ireland. 2018. 

[7] Predicted strain coverage of a meningococcal multicomponent vaccine (4CMenB) in Portugal. 2017. 

[8] Understanding immunogenicity assessments for meningococcal vaccines. 2020. 

[9] Selection of diverse strains to assess broad coverage of the bivalent FHbp meningococcal B vaccine. npj Vaccines. 

[10] An open-label, phase IV randomised controlled trial of two schedules of a four-component meningococcal B vaccine in UK preterm infants. 2024. 

[11] Immunogenicity and Reactogenicity of a Reduced Schedule of a 4-component Capsular Group B Meningococcal Vaccine: A Randomized Controlled Trial in Infants. 

[12] Effects of prophylactic paracetamol on immunogenicity and reactogenicity of routine infant vaccines and 4CMenB. 2014. 

[13] Safety and immunogenicity of co-administered meningococcal serogroup B (4CMenB) vaccine: A literature review. 2023. 

[14] Comparative transcriptomics between species attributes reactogenicity pathways induced by 4CMenB to the membrane-bound endotoxin of its OMV component. Scientific Reports. 

[15] Prophylactic Paracetamol After Meningococcal B Vaccination in preterm infants. 2020. 

[16] An OMV Vaccine Derived from a Capsular Group B Meningococcus with Constitutive FetA Expression: Preclinical Evaluation of Immunogenicity and Toxicity. PLoS ONE. 2015. 

[17] Improved Production Process for Native Outer Membrane Vesicle Vaccine against Neisseria meningitidis. PLOS ONE. 2013. 

[18] 国家药品监督管理局药品审评中心. 预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则. 2024年9月. 

[19] 国家药品监督管理局药品审评中心. 含佐剂疫苗药学研究相关指导原则. 2026年1月.

[20] 中国医药创新促进会. 重磅！疫苗"一致性评价"来了.

[21] Evolution of Sequence Type 4821 Clonal Complex Hyperinvasive Neisseria meningitidis. Emerg Infect Dis. 2021. 

[22] WHO. Meningococcal vaccines: WHO position paper, January 2024. 

[23] FDA. 预防性疫苗的许可前审评（中文版）. 

[24] Zhang Q, et al. Epidemiological and Clinical Features of Meningococcal Meningitis among Infants — China, 2006–2023. China CDC Weekly. 2025;7(17). 

[25] CIO在线. CDE 药品受理品种信息（2026年5月）——先声祥瑞“重组B群脑膜炎球菌疫苗（大肠杆菌）”（CXSL2600529）、苏州聚微“重组B群脑膜炎球菌多组分疫苗”（CXSL2600577）受理记录.

[26] 国产创新突破！苏州聚微 B群流脑疫苗获CDE临床受理. 2026年5月28日. 

[27] 先声祥瑞（北京先声祥瑞生物制品股份有限公司）. 2024年年度报告——Xs03项目（B群脑膜炎球菌疫苗）研发进展与技术平台介绍. 

关于昌柏科技

安吉昌柏科技有限公司，聚焦于菌毒应用，尤其是传染病领域，形成了传染病药物与疫苗筛选评价、兽用药物疫苗开发评价、菌毒种放行检测等多个业务模块。目前可提供100余种传染病药物与疫苗相关评价管线，覆盖90%的主流研发管线。现有菌毒种资源广泛，覆盖病毒、细菌、真菌、支原体，且主要为国内三年内流行菌毒株。所有临床菌毒株来源清晰、合规、可溯源。可使用A/BSL-3级生物安全实验室，备案14种高致病性病原。A/BSL-2实验室1000平米以上，备案47种病原，负压笼位3000余笼。昌柏科技凭借优质的服务，**的专家团队储备，为国内外多家传染病药物及疫苗公司长期提供药效学评价与临床生物样本分析服务。