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**期我们讨论了流感疫苗立项：这个赛道值不值得做，答案不是看“市场上有没有流感疫苗”，而是看现有疫苗还留下了哪些保护缺口。到了研发攻坚阶段，问题进一步变成：怎样把一个立项概念，变成真正能够进入临床前评价的候选疫苗。

流感疫苗研发面对的不是一个稳定靶标，而是一个持续发生抗原漂移、每年都要重新判断优势株的病毒系统。WHO 估计，全球每年约有 10 亿例季节性流感病例，其中 300 万至 500 万例为重症，并造成约 29 万至 65 万例呼吸系统相关死亡；同时，WHO 也强调流感疫苗需要根据病毒变化定期更新组成。[1]

因此，研发攻坚阶段的核心，不是简单回答“抗体高不高”，而是回答五个更硬的问题：抗原选得对不对，平台撑不撑得住，免疫反应够不够广，工艺能不能放大，这套数据未来能不能进入注册证据链。

实践提示

在研发攻坚阶段，最有价值的早研数据不是孤立的高滴度结果，而是能够支持“继续推进、调整方案或及时止损”的决策证据。越早建立统一的抗原、免疫、保护和质量评价框架，后续临床前与临床桥接的成本越可控。

01

研发攻坚阶段的核心任务：

锁定“候选疫苗”，

而不是做出一组漂亮抗体结果

很多流感疫苗项目早期会犯一个错误：做出一组 HAI 或中和抗体数据后，就急着往后推。但真正的候选苗锁定，至少需要五个维度同时成立。

需要特别校正的是，监管文件并不是简单要求“做出一个抗体指标”。FDA 的季节性灭活流感疫苗指导原则将 HI 抗体 GMT、血清阳转率、达到特定 HI 滴度比例等作为临床免疫原性评价的重要终点，并建议在早期与 CBER 讨论生产方法、产品检测及临床数据充分性；EMA 的流感疫苗非临床和临床模块则覆盖季节性、大流行和动物源性流感疫苗，强调应结合免疫反应特征、安全性、有效性、换株申请和风险管理进行整体开发。[6][7]

这意味着，研发攻坚阶段的每一项实验，都不应只是“看结果”，而要提前考虑未来能否被监管接受、能否被临床桥接、能否被质量体系复现。

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抗原设计：

流感疫苗研发的**道分水岭

流感疫苗的抗原设计，不能只看序列，也不能只看历史经典株。WHO 2026-2027 北半球流感季推荐中，鸡胚疫苗和细胞培养、重组蛋白或核酸平台疫苗的推荐株并不完全相同。例如，鸡胚疫苗推荐 A/Darwin/1454/2025-like H3N2，而细胞培养、重组蛋白或核酸平台推荐 A/Darwin/1415/2025-like H3N2；B/Victoria 组分也分别推荐 B/Tokyo/EIS13-175/2025-like 和 B/Pennsylvania/14/2025-like。[2]

这件事说明一个关键问题：平台会影响抗原选择，抗原选择也会反过来影响平台价值。

对于传统季节性疫苗，抗原设计的重点是跟上 WHO/GISRS 推荐株和目标市场流行株变化，尤其是 H3N2 的抗原漂移与鸡胚适应性突变问题。对于增强型疫苗，抗原设计要围绕高风险人群展开，例如老年人群中免疫衰老导致标准剂量疫苗免疫反应不足，高剂量、佐剂或更强抗原呈递策略才有明确研发意义。

对于广谱或下一代疫苗，抗原设计不能只盯 HA head。WHO 第二版下一代流感疫苗**产品特征强调，下一代流感疫苗应追求更广保护和/或更持久保护，并考虑安全性、可及性和不同地区公共卫生使用场景。[8]

一句话：抗原不是越多越好，而是要服务于产品定位。

03

平台开发：

不是谁“新”，谁就一定赢

流感疫苗平台大致可以分为鸡胚、细胞基质、重组蛋白、mRNA/核酸和病毒载体等方向。CDC 介绍，美国已批准用于季节性流感疫苗的生产技术主要包括鸡胚生产、细胞培养生产和重组疫苗技术；其中重组流感疫苗不依赖鸡胚来源候选疫苗病毒，也不使用鸡蛋生产，细胞培养疫苗则使用哺乳动物细胞培养流感病毒。[3][4][5]

这里最容易踩的坑，是把平台价值讲得太满。比如 mRNA 平台确实具备快速设计和多抗原组合潜力，但在流感领域，仍需要回答免疫持久性、反应原性、保护谱宽度、年度换株验证和真实世界保护效果等问题。

再比如重组蛋白平台理论上可以绕开鸡胚适应性问题，但如果 HA 构象、三聚体稳定性和糖基化模式控制不好，抗体滴度再高，也可能不是指向正确保护表位的有效免疫反应。研发攻坚阶段要做的不是“证明平台先进”，而是证明：这个平台能稳定、可控、可放大地表达出你想要的保护性抗原。

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免疫原性评价：

HAI 是起点，不是终点

流感疫苗评价中，HAI 仍然是经典指标，也是很多注册路径中的核心免疫学读数。但 HAI 不能被过度神化。FDA 指导原则将 HI 抗体 GMT、血清阳转率以及达到 HI 抗体滴度阈值的比例用于评价季节性灭活流感疫苗的免疫原性；其中血清阳转率可定义为接种前 HI 滴度较低且接种后达到一定滴度，或接种后滴度较基线至少升高 4 倍。需要注意的是，这些指标是监管评价和免疫桥接中的重要工具，不应被简化理解为某一个滴度即可**预测临床保护。[6]

这说明，研发攻坚阶段不能只问“HAI 到没到 1:40”，而要建立多层免疫评价体系。

尤其是下一代流感疫苗，不能只用一个短期 HAI 结果讲“广谱保护”。如果项目声称覆盖漂移株或具备更长保护，就必须提前设计交叉株面板、功能性中和评价和免疫持久性评价。检测体系越早标准化，后续临床样本检测、免疫桥接和年度换株才越有可能顺利衔接。

从检测到决策

免疫原性检测的价值，不只是给出一组滴度，而是把 HAI、中和、NAI、T 细胞和持久性数据放进同一个候选苗筛选矩阵。对于处在多抗原、多剂量、多佐剂组合筛选阶段的项目，第三方评价体系可以帮助团队更快判断哪些组合值得继续推进。

05

动物模型：

不是为了“做动物”，

而是为了验证保护逻辑

流感疫苗的动物研究，不应被简单理解为“免疫后看保护”。不同产品定位，对动物模型的要求不同。常规季节性疫苗更关注免疫原性、剂量反应、批次一致性和安全性；广谱疫苗则需要验证异源株、漂移株甚至跨亚型保护潜力；大流行预备疫苗还要考虑候选抗原储备、交叉保护和快速响应能力。

动物模型的价值在于回答三类问题：**，免疫反应是否转化为保护，例如是否能降低临床症状、病毒复制水平或组织病理损伤；第二，保护是否具有交叉性，如果候选疫苗定位为广谱，就不能只用同源株验证；第三，保护机制是否可解释，如果 HAI 不高但保护存在，就要进一步解释 NA 抗体、黏膜免疫或 T 细胞反应是否参与保护。

需要强调的是，动物实验不是越早越大越好。研发攻坚阶段更合理的路径是：先通过小动物免疫原性和初步保护性评价筛掉明显不合格候选物，再将资源集中到少数候选苗上开展更高临床相关性的模型研究。

06

CMC 前置：

流感疫苗研发最容易被低估的“硬门槛”

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研发攻坚阶段的最终目标，是候选苗锁定。这个节点非常关键，因为一旦候选苗进入正式临床前安全性评价，抗原序列、表达系统、佐剂组合、剂量范围和质量标准都不应再频繁改变。

FDA 指导原则也建议申办方在开发早期与 CBER 讨论生产方法、产品检测以及候选疫苗获批所需临床数据的充分性。[6] 这句话放到项目管理里，就是：CMC 不是临床前才开始补的文件，而是研发攻坚阶段就要同步验证的产品属性。

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候选苗锁定：

用 Go/No-Go 矩阵做决策，

而不是靠感觉推进

研发攻坚阶段的最终目标，是候选苗锁定。这个节点非常关键，因为一旦候选苗进入正式临床前安全性评价，抗原序列、表达系统、佐剂组合、剂量范围和质量标准都不应再频繁改变。

这里最重要的是 No-Go 纪律。如果一个候选苗只在某一株上表现漂亮，但对目标流行株交叉反应不足，就不应急着推进。如果一个平台免疫信号好，但反应原性明显偏高，也不应靠“后面临床再看”来赌。如果一个抗原小试数据好，但放大后构象和纯度不稳定，就更不能带病进入临床前。

研发攻坚阶段最专业的判断，不是把所有候选物都往前推，而是尽早淘汰那些后期必然变贵的问题。

08

四个高频研发风险：

很多项目不是败在临床，

而是败在早期逻辑没闭环

风险一：只看 HAI，不看抗体质量

HAI 是重要指标，但不等于全部保护机制。尤其是重组蛋白、mRNA、广谱疫苗或佐剂疫苗，如果只看单一 HAI，很容易漏掉中和抗体质量、NA 抗体、HA stem 抗体和细胞免疫这些关键维度。

风险二：抗原表达成功，但构象不正确

重组 HA 或 mRNA 表达抗原时，表达量高不等于保护表位正确。构象、糖基化、三聚体状态和表位暴露都要进入早期质控体系。

风险三：动物数据好，但临床可转化性弱

动物模型中的同源保护并不能自动推导成人、老年人或儿童中的保护效果。尤其老年人群存在免疫衰老，儿童存在初免背景差异，免疫低下人群更需要单独考虑。

风险四：CMC 和检测方法后置

早期没有统一样本检测方法，后续临床前和临床数据很难桥接。流感疫苗又存在年度换株特点，方法学一旦后置，后期补课成本会被不断放大。

从数据到决策：昌柏科技帮你把研发攻坚阶段的数据真正成为“可开发资产”

流感疫苗研发的难点不只在于完成某一项检测，而在于把抗原设计、流行株覆盖、免疫原性、保护逻辑和CMC质量属性串成一条可复用、可桥接、可解释的证据链。

昌柏科技作为专注疫苗与传染病评价的技术服务团队，我们可在候选抗原筛选、免疫原性检测体系搭建、交叉反应评价、动物免疫保护逻辑论证、CMC早期质量属性识别和临床前证据链规划等环节提供支持，帮助项目在进入正式临床前评价前完成关键风险收敛。

如果您的项目正处于候选苗筛选或研发攻坚阶段，欢迎与我们共同梳理 Go/No-Go 决策框架，让每一组早研数据都能服务于后续开发判断。

结语：

流感疫苗研发攻坚，拼的是系统能力

流感疫苗研发不是把一个抗原表达出来，也不是做出一组好看的 HAI 数据。真正有价值的候选苗，必须同时满足四件事：抗原选得准，平台做得稳，免疫反应解释得清，工艺质量放得大。

研发攻坚阶段做得越扎实，后面的临床前评价、临床桥接、年度换株和注册沟通就越顺。那些真正能走到后期的流感疫苗项目，往往不是早期故事讲得最大，而是从候选苗锁定那一刻起，就已经把“为什么有效、为什么可控、为什么值得做”讲清楚了。

参考文献

[1] WHO. Influenza (seasonal) Fact sheet. 28 February 2025.

[2] WHO. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2026-2027 northern hemisphere influenza season. 2026.

[3] CDC. How Influenza (Flu) Vaccines Are Made. https://www.cdc.gov/flu/vaccine-process/index.html

[4] CDC. Recombinant Influenza (Flu) Vaccine.

[5] CDC. Cell-Based Flu Vaccines.

[6] FDA. Guidance for Industry: Clinical Data Needed to Support the Licensure of Seasonal Inactivated Influenza Vaccines. May 2007.

[7] EMA. Influenza vaccines - non-clinical and clinical module. EMA/CHMP/VWP/457259/2014.

[8] WHO. Preferred product characteristics for next generation influenza vaccines, 2nd edition. 2025.

关于昌柏科技

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