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侵袭性真菌病（invasive fungal disease, IFD）并非传统意义上的“小众感染”。它集中发生于血液肿瘤、造血干细胞移植、实体器官移植、ICU、长期激素或其他免疫抑制治疗等高危人群，诊断往往滞后，治疗窗口有限，且基础疾病、器官功能异常与合并用药使药物选择异常复杂。

最新全球疾病负担估计认为，每年约有650万例侵袭性真菌感染、约380万例相关死亡，其中约250万例死亡可能直接归因于真菌病[1]。这些数字基于风险人群和文献模型推算，不能等同于全球统一监测数据；但其方向明确：在易感人群持续扩大的背景下，侵袭性真菌病仍是未被充分满足的重大临床需求。

对创新药团队而言，抗真菌立项的难点不在于证明“一个分子能抑菌”，而在于回答一个更严格的问题：在已有唑类、棘白菌素类、多烯类和氟胞嘧啶等治疗体系下，它究竟替代什么、改善什么，并能否在真实患者中被临床和监管证据所验证？

本文核心判断

抗真菌项目的竞争焦点不是简单的“广谱”或“更低MIC”，而是在关键病原体、关键耐药表型和关键感染部位，建立可实现、可解释、可转化的有效暴露与临床价值。

01

市场分析：

成熟治疗体系下的结构性创新机会

抗真菌药物并不是空白市场。临床已形成多类药物共同覆盖的治疗体系：唑类以口服便利和广谱性见长；棘白菌素类在侵袭性念珠菌病中具有核心地位；脂质体两性霉素B仍是部分重症及毛霉病场景的重要选择；氟胞嘧啶则在隐球菌病联合治疗中不可替代。以念珠菌血症为例，IDSA指南将棘白菌素列为多数非中性粒细胞减少成人的推荐初始治疗，而氟康唑仅适用于部分病情稳定、且不太可能感染氟康唑耐药念珠菌的患者[2]。

因此，新项目的价值并非“取代所有标准治疗”，而是寻找现有疗法的能力边界：耐药、毒性、药物相互作用（DDI）、感染部位暴露不足、静脉给药负担、特定患者群体不适配，以及罕见病原体的治疗选择缺失。

WHO于2025年发布的首份全球抗真菌管线回顾显示，截至2024年9月，全球临床前及临床开发中的抗真菌产品共43个，其中临床阶段21个、临床前阶段22个[3]。数量并不少，但针对WHO重点病原体的临床新型药物有限，且大多数项目仍处于早期阶段。赛道并非没有竞争，而是典型的“临床需求强、开发技术难、真正可转化资产稀缺”。

市场内卷警示

如果候选物与低成本、临床使用成熟的仿制药高度重叠，却无法在耐药覆盖、安全性、给药方式、器官分布或临床终点上形成可感知优势，项目将同时面临临床价值不足、对照药难以超越和后续支付压力三重风险。

02

流行病学与未满足需求：

不同病原体，对应不同产品命题

WHO真菌重点病原体清单将白念珠菌、耳念珠菌、烟曲霉和新型隐球菌列入“关键优先级”组[4]。这不意味着其他病原体没有开发价值，而是提示立项团队应优先审视疾病负担、耐药性、诊断可及性及研发缺口的交集。

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以曲霉病为例，现有治疗并不是“无药可用”。IDSA指南推荐伏立康唑作为侵袭性曲霉病的主要治疗方案，并明确不推荐棘白菌素单药作为一线治疗[5]。因而，一个曲霉项目若仅报告“对标准烟曲霉菌株有活性”，远不足以支撑立项；它至少需要回答耐唑类菌株覆盖、肺部药物分布、与免疫抑制剂/抗肿瘤药物的DDI、以及在相关宿主模型中的疗效。

立项判断一

“广谱”不是自动成立的产品优势。若不能说明每一个病原体覆盖对应的感染场景、剂量可达性和临床策略，广谱往往只会扩大开发包，却不一定增加可注册、可商业化的价值。

03

竞品与技术趋势：

从“已验证机制”到“可差异化资产”

过去数年，抗真菌研发出现了有限但值得关注的机制创新。瑞扎芬净（rezafungin）以较长半衰期支持更低频给药；ibrexafungerp为三萜类药物；olorofim靶向真菌嘧啶合成相关的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）；fosmanogepix则靶向GPI锚定蛋白生物合成相关的Gwt1。这些项目共同说明：创新价值可以来自新靶点、耐药互补、药代优化或给药方式重构，而不是单一路径[6]。

对新进入者而言，最危险的策略是“复制一个已验证机制，但没有形成第二层差异化”。如果选择成熟靶点，应把差异化写进TPP：例如覆盖某类耐药机制、显著降低DDI、实现口服或低频给药、在肺或中枢获得更可靠暴露，或在关键患者群中实现更好的获益—风险比。若选择新靶点，则必须用更强的靶点结合、遗传学、耐药突变和体内转化证据，弥补临床先例不足。

04

政策与注册：

抗真菌开发的难点，

是证据生成而非文件递交

抗真菌药物的临床开发受到诊断、入组、对照及终点等多重限制。FDA公开讨论指出，常见抗真菌临床终点包括全因死亡和固定时间点的临床成功；终点必须定义清晰、可靠，并与患者感受、功能或生存等临床获益建立联系[7]。

对罕见或新出现侵袭性真菌病而言，传统大样本优效性试验往往不可行。相关监管与学术讨论提出，可在严谨前提下探索前瞻性单臂研究并结合文献、注册登记或病历匹配外部对照；但此类路径并不意味着证据标准降低，反而更依赖可靠的病原学确认、自然病程认知、临床终点定义、动物模型支持性证据和跨阶段安全性数据[8]。

在中国开发创新抗真菌药物时，除遵循化学药注册、药理毒理及临床试验的通用技术要求外，也应将抗感染药物立题逻辑、临床诊断现状、样本可及性和医院端用药路径前移到立项阶段。中国抗真菌药物管理共识强调，优化抗真菌治疗需依赖诊断、药物选择、疗效监测和安全性管理的协同[9]；这意味着研发方案不能只围绕实验室数据设计。

05

立项核心验证：

从Hit到PCC，必须建立的五条证据链

抗真菌项目早研的目标并非“完成尽可能多的实验”，而是用最少但关键的研究回答最大的不确定性。以下五条证据链建议在候选化合物确认（PCC）前形成闭环。

1. 产品定位证据链：患者—病原体—治疗位置

明确目标适应症、目标病原体、治疗线别、给药方式和核心临床价值。项目应该能够用一句话回答：“本品拟为哪一类患者，在何种标准治疗局限下，提供什么可衡量的改善？”

2. 体外药效证据链：谱系—耐药—动态—联合

采用可追溯方法学建立MIC/MEC；纳入临床分离株和关键耐药株；必要时补充time-kill、后效应、生物膜、联合药敏及连续传代耐药。MIC是起点，但需要与菌种、机制和暴露共同解释。

3. 靶点与耐药证据链：结合—参与—突变—适应性代价

对新靶点项目，应建立直接结合或功能抑制证据，利用遗传学/化学生物学验证靶点参与度；对耐药突变开展测序、回补或反向遗传学验证，并评价突变对真菌适应性的影响。

4. 体内药效证据链：模型—终点—感染部位

模型应匹配未来适应症：念珠菌项目关注全身感染与关键靶器官；曲霉项目关注免疫抑制肺部感染；隐球菌项目关注中枢暴露。终点不应只依赖生存率，宜结合组织真菌负荷、分子定量、抗原指标、病理学及临床相关终点。

5. PK/PD转化证据链：游离暴露—效应—人用剂量

通过剂量分割和暴露—效应分析识别候选PK/PD指标，例如fAUC/MIC、fCmax/MIC或%fT>MIC。关键不是套用既往类别结论，而是证明候选物在目标感染部位达到可支持药效的游离暴露，并用人体PK预测检查剂量可行性。

立项判断二

若缺少“感染部位暴露—动物药效—人体可实现暴露”的连续逻辑，动物模型中的阳性结果通常不足以支持临床剂量与适应症选择。PK/PD应从Hit-to-Lead阶段进入项目决策，而不是IND前的补充工作。

06

三类值得优先评估的资产，

以及三类应谨慎推进的项目

07

【昌柏科技】早研支持：

把“有活性”转化为“值得开发”

抗真菌项目的关键价值，并不在于将每一项体外或体内试验独立完成，而在于让实验设计服务于同一个开发决策：

•立项与TPP共创：定义目标病原体、患者、治疗位置、竞品差异化与核心Go/No-Go假设。

•病原学与菌株策略：建立标准株、临床分离株、耐药株及菌株质控体系；支持种属鉴定、耐药表型与基因型关联。

•体外药效与耐药评价：MIC/MEC、动态杀菌、联合药敏、生物膜、连续传代耐药、耐药机制和交叉耐药评估。

•感染模型与药效转化：按适应症选择念珠菌、曲霉、隐球菌或其他模型；以组织负荷、分子指标、病理、抗原与生存构建多维终点。

•DMPK与PK/PD：系统暴露、组织分布、游离药物、剂量分割、暴露—反应建模及人体剂量预测支持。

•IND前开发策略：识别DDI、制剂、毒理与临床证据路径中的关键风险，为后续监管沟通准备可解释的数据包。

结语

抗真菌新药立项的本质，是一场“临床需求、病原学、药效学和可开发性”的交叉验证。真正值得推进的项目，不仅要在培养皿中显示活性，更要能够在目标患者、目标感染部位和可实现的人体暴露下，形成可信的获益—风险逻辑。

参考文献与数据来源

[1] Denning DW. Global incidence and mortality of severe fungal disease. Lancet Infect Dis. 2024;24(7):e428-e438. doi:10.1016/S1473-3099(23)00692-8.

[2] Pappas PG, et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by IDSA. Clin Infect Dis. 2016;62(4):e1-e50. doi:10.1093/cid/civ933.

[3] World Health Organization. Antifungal agents in clinical and preclinical development: overview and analysis. 2025.

[4] World Health Organization. WHO fungal priority pathogens list to guide research, development and public health action. 2022.

[5] Patterson TF, et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by IDSA. Clin Infect Dis. 2016;63(4):e1-e60. doi:10.1093/cid/ciw326.

[6] Hoenigl M, et al. The Antifungal Pipeline: Fosmanogepix, Ibrexafungerp, Olorofim, Opelconazole, and Rezafungin. Drugs. 2021;81(15):1703-1729. doi:10.1007/s40265-021-01611-0.

[7] U.S. Food and Drug Administration. Regulatory Considerations for Antifungal Drug Development. Antifungal Drug Development Workshop. 2020.

[8] Thompson GR III, et al. Meeting the Therapeutic Challenges of Emergent and Rare Invasive Fungal Diseases: Updated Framework for Clinical Development. Clin Infect Dis. 2024;79(Suppl 1):S1-S10.

[9] Ye F, et al. Consensus for antifungal stewardship in China (2024 edition). J Thorac Dis. 2024;16(6):4016-4029. doi:10.21037/jtd-24-13.

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