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先说结论：

新药机会不在“再做一个抗HIV药”

ART已经能够让许多HIV感染者实现长期病毒学抑制，但治疗仍然面临长期用药负担、耐药和治疗失败、药物相互作用、特殊人群安全性、长效药物药物尾部，以及潜伏感染和病毒储存库等问题。因此，HIV小分子药物立项真正要回答的不是“这个分子能不能抑制病毒”，而是三个更实际的问题：

（1）它准备服务哪一类患者？

（2）它准备解决现有治疗中的哪一个缺口？

（3）这种差异能否通过药效、耐药、PK/PD和临床研究被证明？

如果项目只能回答“体外有活性”，却不能说明目标人群、联合用药位置和注册价值，那么这个项目即使数据漂亮，也未必值得继续投入。相反，如果候选物能够覆盖多重耐药病毒、降低给药频率、减少药物相互作用，或为储存库研究提供新的机制工具，就可能在成熟赛道中找到清晰的位置。

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为什么现有ART仍需要新药

过去几十年，抗逆转录病毒治疗改变了HIV感染的临床结局。规范ART可以显著抑制病毒复制，促进CD4⁺T细胞恢复，并降低HIV相关发病和死亡风险。NIH指南建议所有HIV感染者接受ART，并尽可能在确诊后尽快启动治疗。[1]WHO数据显示，截至2025年底，全球约有4,100万人感染HIV，约78%的感染者正在接受抗逆转录病毒治疗；2025年约有120万人新感染HIV，约57万人死于HIV相关原因。上述数字均为估计值，存在不确定性区间。[2,3]对药物研发团队而言，真正值得关注的是以下几类仍未完全解决的问题。

1.1长期治疗负担

HIV治疗通常需要长期甚至终身进行。每日服药对患者来说不仅是一个操作问题，还涉及隐私、工作安排、药物可及性、心理压力和持续依从性。长效或低频给药可能降低部分用药负担，但也会带来延迟给药、漏用和药物尾部等新的管理问题。

1.2耐药和治疗失败

HIV复制过程中容易出现遗传变异。当药物暴露不足、用药不规律或联合方案不合理时，可能选择出降低药物敏感性的病毒。对于接受过多线治疗的患者，病毒可能同时携带多类耐药突变，因此需要新机制、低交叉耐药或具有较高耐药屏障的药物。

1.3药物相互作用和长期安全性

感染者可能同时接受抗结核药、抗癫痫药、降脂药、心血管药物或其他慢病治疗。候选药物如果显著影响CYP酶或药物转运体，临床应用范围就可能受到限制。肾脏、骨骼、代谢、心血管和神经精神方面的长期风险，也应在早期纳入产品定位。

1.4病毒储存库和潜伏感染

ART能够有效抑制血浆病毒复制，但通常不能清除所有潜伏感染细胞。停药后，残留病毒可能重新复制并导致病毒反弹。因此，储存库、潜伏感染和功能性治愈仍是值得长期投入的研究方向。不过，这类项目的评价不能简单照搬传统ART的短期病毒载量终点。

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先确定产品准备解决哪个问题

2.1初治患者

初治患者需要强效、耐受良好、药物相互作用较少并适合长期使用的方案。新药如果进入这一市场，不能只证明“能够抑制病毒”，还需要说明相较现有优选方案的实际优势，例如更高的耐药屏障、更好的安全性、更简单的给药方式或更好的特殊人群适配性。

2.2经治和多重耐药患者

这一方向更适合具有新机制或低交叉耐药特征的候选物。研究应重点关注既往用药史、基线耐药、临床分离株敏感性、优化背景治疗以及病毒学失败后的耐药变化。

2.3长效或低频治疗

长效药物的价值不能简单理解为“少吃几次药”。需要证明候选物在整个给药间隔内能够维持有效暴露，同时建立漏用、延迟给药、停药和药物尾部期间的风险管理方案。

2.4暴露前和暴露后预防

PrEP或PEP药物面对的是未感染人群，安全性和实际使用便利性要求更高。项目需要考虑给药时序、不同暴露途径、真实世界依从性，以及感染发生后是否容易出现耐药。

2.5储存库和功能性治愈相关方向

这类项目可以探索潜伏病毒激活、病毒转录阻断、免疫调节、储存库缩减和停药后病毒反弹延迟。但在立项阶段就要明确，研究终点可能包括细胞相关HIV RNA、总HIV DNA、完整前病毒、定量病毒生长实验和停药后病毒反弹，而不是只看血浆病毒载量。

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靶点选择不能只看“新不新”

HIV生命周期包括病毒进入、逆转录、核转运、整合、转录、蛋白加工、装配和成熟。经典药物靶点包括逆转录酶、蛋白酶和整合酶，近年来也出现了衣壳及其他病毒过程相关的创新策略。

立项阶段至少要把四个问题想清楚：

靶点在感染相关细胞和组织中是否真正可及？

病毒是否容易通过单个位点突变逃逸？

候选物能否与现有ART形成互补？

这个靶点能否支持明确的临床差异化？

靶点“新”并不等于产品价值高。如果药物不能到达有效部位、与现有药物存在明显交叉耐药，或者需要人体难以达到的暴露，项目仍可能在后期失去开发价值。

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差异化需要转化为可测量的证据

一个新候选物不必在所有方面都超过现有产品，但应当形成清楚的优势组合。可能的差异化方向包括：

（1）覆盖既有药物难以覆盖的耐药病毒；

（2）与现有药物交叉耐药较低；

（3）具有较高耐药屏障；

（4）支持每日一次、每周一次或更低频给药；

（5）药物相互作用较少；

（6）对肝肾功能异常或多病共存人群更友好；

（7）更适合资源有限地区的供应和使用；

（8）为储存库或功能性治愈研究提供新的机制工具。

这些方向不能停留在宣传层面。声称“覆盖耐药株”，需要有临床相关耐药株和表型数据；声称“长效”，需要有暴露、制剂和给药间隔依据；声称“适合联合治疗”，需要有相互作用、交叉耐药和联合用药结果。

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用TPP和Go/No-Go管理立项

立项阶段建议形成一份目标产品特征（TPP）草案，至少包括目标病毒类型和适应症、目标人群、给药途径和给药频率、预期耐药屏障、预期联合治疗位置、关键临床终点、主要安全性风险以及制剂和生产要求。同时建立Go/No-Go矩阵，把活性、细胞毒性、耐药、PK/PD、药物相互作用、制剂和临床定位放在同一个决策框架里。这样可以避免项目因为一个漂亮的体外数据就一路推进，直到临床前或临床阶段才发现根本性问题。FDA关于HIV-1抗逆转录病毒药物开发的指导文件也强调，候选药物开发应围绕目标患者人群、病毒学疗效、安全性、耐药风险和临床研究设计建立完整策略，而不是只依靠单一体外活性指标。[4]

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立项阶段最容易出现的错误

把“治疗HIV感染”当成完整定位

这句话无法说明目标人群、用药背景、竞争环境和临床价值。定位越宽泛，后续研究越容易失去重点。

只看单一实验室毒株

标准株适合方法建立和质量控制，但不能代表不同亚型、临床分离株和耐药病毒。体外活性评价应根据适应症逐步增加临床相关病毒面板。

忽略联合治疗

HIV药物大多不是单药长期使用。候选物必须尽早评价与现有ART的联合潜力、拮抗风险和交叉耐药。

把长效理解成单纯延长半衰期半衰期

长并不自动等于给药方案好。还要看暴露是否稳定、谷浓度是否足够、停药后是否存在耐药风险，以及临床上能否处理延迟给药。

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昌柏科技可提供的支持

昌柏科技可根据项目阶段提供HIV小分子药物立项调研、目标产品特征分析、靶点和适应症梳理、早期研究方案设计、候选物筛选框架以及后续体外药效和耐药评价支持。对于已有先导分子的项目，可进一步协助建立病毒谱、临床分离株、耐药和联合用药评价体系。

参考文献

[1] Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents With HIV. U.S. Department of Health and Human Services; updated 24 August 2026. Available from: https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines (accessed 17 September 2026).

[2] World Health Organization. HIV data and statistics. Updated 27 July 2026. Available from: https://www.who.int/teams/global-hiv-hepatitis-and-stis-programmes/hiv/strategic-information/hiv-data-and-statistics (accessed 17 September 2026).

[3] World Health Organization. HIV and AIDS: Fact sheet. Updated 27 July 2026. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hiv-aids (accessed 17 September 2026).

[4] U.S. Food and Drug Administration. Human Immunodeficiency Virus-1 Infection: Developing Antiretroviral Drugs for Treatment: Guidance for Industry. Center for Drug Evaluation and Research; 2015 Nov 2. Available from: https://www.fda.gov/files/drugs/published/Human-Immunodeficiency-Virus-1-Infection--Developing-Antiretroviral-Drugs-for-Treatment.pdf (accessed 17 September 2026).

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